[买入评级]恒瑞医药(600276)重大事件快评:海外合作深化创新药国际化进程

时间:2018年01月14日 18:03:00 中财网


事项:
  恒瑞医药公告:1月4日,公司有偿许可自主知识产权的用于治疗免疫系统疾病的JAK1抑制剂(代号“SHR0302”)与美国Arcutis公司。交易的分阶段里程碑付款不超过2亿美元,并约定恒瑞具有一定比例销售提成。2)1月8日,公司将具有自主知识产权的BTK抑制剂SHR1459和SHR1266(美国代号分别为“TG-1701”和“TG-1702”)有偿许可给美国TG公司。恒瑞可潜在获得约3.47亿美元的首付款和里程碑款,外加销售提成。

  国信医药观点:1)两项重磅在研产品licence out交易充分说明恒瑞医药强大研发实力受到国际认可。2)项目仍处于早期临床阶段,未来有望随着研发进展逐渐提升公司在研管线净现值。3)JAK1抑制剂作为口服自体免疫抑制剂,暂时没有应用于人体的已上市产品,但考虑到类似药物在兽用及人体III期临床中的效果,市场前景可观。4)BTK抑制剂现有上市产品为ibrutinib或acalabrutinib。前者为abbvie商业化,在2016年估计销售达18亿美元,后者作为2代BTK抑制剂刚刚上市。BTK抑制剂对于B细胞系起源的癌症具有优异疗效。5)投资建议:短期影响尚小,未来逐步兑现,继续维持盈利预测和评级。考虑到两项产品尚需随着海外临床研发落地逐步兑现里程碑和上市后分成收益,同时暂不考虑股权激励费用摊销和股本扩大影响,维持盈利预测,估计2017~2019年归母净利润31.4/38.1/46.7亿,对应EPS为1.11/1.35/1.66元,对应当前股价PE为67.0/55.2/45.0倍,作为中国创新药第一龙头,公司逐渐进军海外创新药市场,继续维持“买入”评级。

  评论:
  SHR0302、SHR1459、SHR1266 是继PD-1单抗SHR1210 项目后两大类别重磅产品海外合作自2015 年9 月以来,再次有偿与海外合作创新药物。恒瑞在2015 年与Incyte 公司合作签署PD-1 单抗合作协议,里程碑预期收益达到5.3 亿美元。但是此后SHR1210 临床中出现血管瘤副作用,Incyte 公司因此停止了海外临床并引入了其他PD-1产品,因此SHR1210 虽然在技术上和疗效上可能并不弱于原研,但是仍然在出海中遇到了挫折。

  2017 年9 月公司澄清Incyte 公司在澳大利亚的I 期临床已经重新启动,即将开展下一步临床试验。2018 年开年恒瑞医药再次献上大礼,分别与Arcutis 和TG 公司签署JAK1 抑制剂、BTK 抑制剂合作协议。

  合作协议进一步细化,金额体量相当。与此前的PD-1 合作项目比较,这次的合作首付款金额有所缩小,合作的里程碑收益进一步细化,若实现上市并达成销售目标,预期里程碑收益将分别达到2.18 和2.56 亿美元。BTK 抑制剂目标年度销售里程碑最高要求10 亿,以分成10~12%计算,分成收益在每年1.0~1.2 亿或以上。因此从整体合作体量上来看,2018 年公告的两个小分子合作项目与2015 年的明星项目PD-1 比并不逊色。

  SHR-0302 对标托法替尼,面向自体免疫病百亿市场空间JAK-STAT 信号通路在炎症反应中起关键作用。JAK 是Janus Kinase 的缩写,这一家族是无受体、胞内的酪氨酸激酶,成员包括JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2。在I 类及II 类细胞受体的胞内部分,往往通过不同的成员组成和对应受体在结合位点上结合,并在受体激活时,发挥激酶活性,磷酸化靶蛋白酪氨酸位点。JAK 的下游信号中,STAT(signal transducer and activator of transcription)是一类最重要的转录因子蛋白,他们被磷酸化后形成二聚体并进入核内,介导一系列重要的免疫炎症反应。

  SHR-0302 是JAK1 的抑制剂,对标产品销售金额达到9亿美元。此次恒瑞交易的SHR-0302 是针对JAK 家族中的JAK1 的抑制剂。仅以JAK1 为抑制靶点的只有奥拉替尼获批在12 个月龄以上的犬类动物中应用治疗犬类过敏性皮炎引起的瘙痒。另外两个上市药物托法替尼和巴瑞克替尼分别靶向JAK3/JAK1 以及JAK1/JAK2,获批适应症均为类风湿性关节炎,而银屑病的适应症分别处于FDA 推荐获批和临床II 期阶段。虽然JAK 抑制剂具有可口服的依从性优势,但是由于下游靶点众多,且具有一系列潜在副作用,例如感染、贫血、白细胞低、脂代谢或心血管疾病、胃肠道穿孔等,因此类风湿性关节炎市场主流药物仍然是以Humira 为代表的靶向TNF-α 的生物制剂。巴瑞克替尼刚上市不久,医保支付、市场开拓的估计仍处于早期,销售金额有限。鲁索利替尼虽然早在2011 年就已作为First inclass 的JAK 抑制剂最早上市,但是其适应症是骨髓纤维化,推进较快、进入III 期的临床适应症主要也是各类肿瘤、移植物抗宿主病等,而针对类风湿性关节炎、异位性皮炎、银屑病等自体免疫病适应症的临床主要还在临床II 期。

  以此判断,我们估计短期SHR-0302 同类产品市场规模在9 亿美元左右。

  JAK 抑制剂的改进方向可能是更高的选择性。依靠JAK 传导的下游信号通路众多,且传统第一代药物大多通过非共价结合在激酶结构域上,同时激酶结构域又相对保守,这些因素共同导致第一代抑制剂的选择性不强且可能存在未知副作用。新一代的JAK 抑制剂的分子设计可以共价结合于非保守序列,这将提高药物的选择性。在研药物中,由吉利德商业化的Filgotinib 和由Abbvie 商业化的ABT-494(Upadacitinib,乌帕替尼)均为JAK1 选择性抑制剂,未来SHR-0302 与这两者的临床数据比较需要持续跟踪。

  SH0302 正在开展适应症为风湿性关节炎的国内临床。透过检索SH0302 的临床申报信息,早在2013 年底7 月恒瑞就提交了临床申请,并在2015 年2 月获得了临床批件,属于特殊审批品种的申请,只通过了药理毒理专业的审评。之后在2017 年9 月恒瑞又提交了补充了药学专业的补充电 请。另外我们查询到恒瑞拟进行的CTR20170943的针对风湿性关节炎(RA)的临床试验,其主要终点为给药12 周后按照美国风湿病学会RA 疾病活动评估核心标准达到20%改善(ACR20)的患者比例,试验设计方式为随机、双盲共170 人的临床,对照组为安慰剂。预计随着补充电 请通过,试验将较快推进。这也印证了我们此前猜测恒瑞可能保留海外RA 适应症的所有权的猜想。

  SHR1459 对标第二代BTK抑制剂Acalabrutinib,市场空间估计达到18亿美元BTK 抑制剂通过靶向B细胞发育核心驱动通路治疗B细胞源癌症。Bruton Tyrosine Kinase(BTK)是主要在B 细胞中表达的一种酪氨酸激酶,分布于淋巴、造血和血液系统,属于Tec 激酶家族,是多种癌症如淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B 淋巴瘤中是肿瘤细胞增殖、发育的重要调控蛋白。依鲁替尼和阿卡替尼在结构上与ATP 相近,与ATP 竞争性结合BTK 的激酶位点,并且还是不可逆的结合,因此是BTK 的强效抑制剂。

  依鲁替尼与阿卡替尼由于疗效优异,大幅改善慢性淋巴细胞性白血病患者无进展生存期,在审批周期上非常快速。

  因此若SHR1459 疗效获得优效,很可能也会在海外审批速度上超出我们的预期。

  BTK 抑制剂Ibrutinib 是B细胞源癌症的重磅药物。由于阿卡替尼上市时间较短,我们暂时只能看到销售4 年时间的依鲁替尼的销售情况。2014 年销售额已经达到2 亿美元,之后在2015 年Abbvie 签署协议收购强生开发依鲁替尼的子公司Pharmacyclic,约定共同商业化依鲁替尼。借助两大公司的商业渠道,依鲁替尼迅速放量,17 年前三季度已经达到32.7 亿美元,估计全年可达40 亿美元左右销售。依鲁替尼作为First in class 治疗B 细胞源癌症的临床意义,可以媲美沙利度胺类药物在多发性骨髓瘤中的意义,将大量身患不治之症的患者转化为慢性病患者。重磅炸弹药物的成就,来源与两个原因:1)显著延长了用药时间,2)单一患者的10 万美元/年以上的高定价。

  SHR1459 可对标第二代BTK 抑制剂Acalabrutinib。根据公司公告,在弥漫大B 细胞淋巴瘤小鼠模型中发现SHR1459 具有和最近FDA 批准的BTK 抑制剂阿卡替尼相当的抑瘤活性,而另一产品SHR1266 正处于临床前阶段。

  恒瑞医药在近期提交了两项BTK 抑制剂化合物的晶型专利申请,我们合理猜测与本次licence out 的产品具有一定关联。从公布的分子结构来看,两项化合物晶体分子结构分别与依鲁替尼和阿卡替尼相似。我们猜测公司BTK 抑制剂的研发思路与当年阿帕替尼类似,成功可能性较高。

  海外产品Licence Out 打开国际化成长空间,继续推荐“买入”恒瑞医药进军国际创新药市场,进一步打开成长空间。恒瑞医药作为国内创新龙头,其优质性和高估值一直并存。市场最关注的一个问题就是:在PEG高溢价的位置上是否还值得买恒瑞医药。我们认为,虽然公司在部分仿制药品种中已经进军美国市场并取得良好市场占比,但是依靠创新药获得的收益在国际市场是与仿制药不可同日而语的。除了本次公告的JAK、BTK 抑制剂,从恒瑞的专利储备中,我们还发现了众多重磅产品的梯队,未来这种中国创新海外合作的模式有望陆续复制。一旦有一个或数个产品成功,相对国内市场可以取得较高的单人消费金额,估值逐渐消化是大概率可预期的。

  短期影响尚小,未来逐步兑现,继续维持盈利预测和评级。考虑到两项产品尚需随着海外临床研发落地逐步兑现里程碑和上市后分成收益,同时暂不考虑股权激励费用摊销和股本扩大影响,维持盈利预测,估计2017~2019 年归母净利润31.4/38.1/46.7 亿,对应EPS 为1.11/1.35/1.66 元,对应当前股价PE 为67.0/55.2/45.0 倍,作为中国创新药第一龙头,公司逐渐进军海外创新药市场,继续维持“买入”评级。

□ .江.维.娜./.谢.长.雁  .国.信.证.券.股.份.有.限.公.司
各版头条
pop up description layer